机械通气导致的膈肌功能障碍机制与应对策略
机械通气导致的膈肌功能障碍机制与应对策略
自20世纪中期，正压机械通气在重症医学科（ICU）的应用显著提高了重症患者的生存率；机械通气模式和参数的优化，使机械通气的重症患者ICU病死率进一步下降至25%~30%[1]。尽管如此，机械通气应用不当可导致膈肌损伤，成为困难撤机的主要原因之一。随着存活重症患者生存期的延长，重症患者恢复期的生存状态受到越来越多的关注。研究显示，出院存活的急性呼吸衰竭患者，膈肌肌力下降可持续数月甚至数年，并显著影响远期预后。可见，重症患者的机械通气对膈肌功能的影响及膈肌保护需要关注。本文就重症患者膈肌功能障碍、尤其是机械通气导致的膈肌功能损害的流行病学概况、机制和膈肌保护性机械通气策略进行综述。
一、膈肌功能障碍的流行病学
高达80%的重症患者在ICU住院期间出现膈肌功能障碍[2]。重症患者膈肌功能障碍与临床预后的关系因不同疾病阶段而存在差异。早期膈肌功能障碍与疾病严重程度及死亡风险增加相关[3]，提示早期膈肌功能障碍有助于预测重症患者器官功能衰竭的发生。以最大吸气压下降<30 cmH2O为标准，De Jonghe等[4]的研究显示，机械通气一周后约30%患者出现膈肌功能障碍而无法脱机。而对于第一次行自主呼吸试验的患者，膈肌功能障碍的发生率约29%[5]，延迟脱机患者增高到36%[6]。在脱机时发生膈肌功能障碍，则会显著延长机械通气时间和ICU住院时间，同时增加困难脱机或延迟脱机及急性呼吸衰竭并发症如再插管、气管切开发生的风险[7]。出ICU时发生膈肌功能障碍，则预示着高的死亡率或再入ICU风险[8,9]。
二、机械通气导致膈肌功能障碍的机制
明确膈肌功能障碍的发生机制，有助于其防治。重症患者病情危重，多种因素如重症相关多神经病变、机械通气、脓毒症、药物因素、代谢因素等均可导致膈肌损伤和功能障碍[10,11,12,13,14,15,16]。其中，机械通气是最常见和重要的因素，病理生理机制如下。
（一）过度去负荷与膈肌功能障碍
过度机械通气导致膈肌活动减少，膈肌过度去负荷，对肌肉结构和功能产生有害影响。重症患者机械通气期间进行过度呼吸支持、深镇静、肌松治疗时，膈肌收缩负荷明显降低，肌原纤维内在张力负荷下降，即膈肌过度去负荷。研究显示，过度去负荷可导致膈肌蛋白合成系统下调及蛋白水解系统上调，产生膈肌萎缩和功能障碍[17,18]。然而，过度去负荷转化为生物信号的机制并不清楚。有研究显示肌原纤维中的主要结构蛋白肌动蛋白可能行使了生物传感器的作用[19]；来自动物模型和脑死亡器官供体的观察显示，膈肌中的线粒体功能障碍可能引发氧化应激和蛋白质水解，参与膈肌去负荷损伤[18]。但该变化和机制尚有争议。新近的一项研究显示，患者机械通气早期发生膈肌萎缩，但不伴有膈肌线粒体功能障碍[20]。
（二）负荷过重与膈肌功能障碍
相对于膈肌去负荷及膈肌萎缩的危害而言，机械通气过程中膈肌过负荷（呼吸支持不足、人机不同步）产生的有害影响未被充分认识和重视。事实上，越来越多的证据表明膈肌过负荷会导致显著的膈肌损伤。这种膈肌过负荷损伤可分两种形式：向心负荷和离心负荷过度导致膈肌损伤和功能障碍。
1．向心负荷过度导致的膈肌功能障碍：
膈肌收缩和缩短时在肌纤维内产生的过高水平张力称为向心负荷过度。吸气阻力增高是产生膈肌向心负荷过度的最常见原因，其次，呼吸驱动过强导致膈肌强烈收缩和人机不同步也可导致膈肌向心负荷过度，产生膈肌损伤[21]。研究显示，不管急性还是慢性呼吸阻力增加引起的膈肌向心负荷过度均会导致膈肌损伤[22]。
正常情况下，引起膈肌损伤的向心负荷阈值通常相对较高[23]，但是重症患者受到全身性炎症反应等的打击使得肌细胞膜受损，受损的肌细胞膜承受的向心负荷阈值明显降低，容易产生向心负荷过度导致的膈肌损伤。研究显示，脓毒症患者的膈肌对负荷的耐力较无脓毒症患者下降约50%[3]。重症患者无论病程的急性期还是慢性期，均可出现膈肌向心负荷过高，产生膈肌损伤。有研究显示，在脓毒症的动物模型中，与自主呼吸相比，适度机械通气支持可防止膈肌肌细胞膜损伤与膈肌无力，推测机械通气对膈肌的保护作用与其一定程度降低膈肌过高的向心负荷有关[24]。
2．离心负荷导致的膈肌损伤：
肌肉伸长时产生的收缩称为离心收缩，离心收缩比向心收缩具有更大的危害[25]。负荷一定时，离心收缩产生的张力较向心收缩大[26]。有研究显示，离心负荷可导致显著的急性膈肌损伤和功能障碍[27]。
健康受试者在静息呼吸期间通常表现出低水平的离心收缩[28]。重症患者相关的多种情况均可能会出现剧烈的膈肌离心收缩。肺不张导致呼吸负荷增加时，呼气期的膈肌收缩（即呼气制动）有助于对抗肺不张[29]；某些形式如无效触发和反向触发的人机不同步期间，膈肌可能会出现离心收缩，促使患者在肺容量减少和延长的呼气时间段产生吸气。这些原因导致的膈肌离心负荷均可导致膈肌损伤和功能障碍。
三、膈肌保护性机械通气
机械通气是呼吸功能障碍患者呼吸辅助和呼吸治疗的重要手段，机械通气的最终目的是早期撤机。但机械通气应用不当，不但不利于呼吸功能障碍的治疗，反而导致膈肌功能障碍，延长机械通气时间、甚至导致撤机困难。实施膈肌保护性机械通气、优化机械通气期间的膈肌负荷、避免膈肌过度去负荷或过负荷，对于避免机械通气导致的膈肌损伤具有重要的临床意义。
（一）膈肌保护性机械通气的概念
膈肌保护性机械通气是基于膈肌损伤提出的新的机械通气概念。膈肌负荷的加载量与机械通气参数的设置直接相关，机械通气过度支持、支持不足或人机对抗均会导致膈肌损伤。优化机械通气参数和膈肌负荷，减少人机不同步，可减轻或避免膈肌损伤，缩短机械通气时间。患者吸气努力与呼吸机支持和镇静水平成反比，吸气努力过强或不足均会导致膈肌结构和功能的改变，形成呼吸机依赖，导致脱机困难或延迟脱机。因此，膈肌保护性机械通气即滴定呼吸机参数和镇静程度，以达到最佳的呼吸努力状态和膈肌最佳负荷，从而防止膈肌损伤并促进脱机[30]。
（二）膈肌保护性机械通气的临床对策
相比于肺保护性机械通气，膈肌保护性机械通气的临床应用仍处于认知深入的阶段。目前临床治疗中，可以从以下三个环节进行干预，精准调节机械通气患者膈肌负荷，从而实现膈肌保护性机械通气。首先，从开始实施机械通气就应该启动膈肌保护性通气；其次，机械通气期间动态监测保持适当膈肌的负荷；最后，在实施机械通气全过程中注意减少人机对抗，避免膈肌损害。
1．机械通气早期开始实施膈肌保护：
膈肌萎缩和损伤在插管后机械通气2~3 d内的早期即可发生，因此，只要进行机械通气，就需尽早实施膈肌保护性机械通气。膈肌保护性机械通气已有动物实验进行研究。Jung等[31]在正常猪模型中应用分别进行控制通气和自适应支持通气（基于呼吸功测定的呼吸机参数滴定），结果显示控制通气组动物机械通气48 h即出现膈肌萎缩，自适应支持通气组中的动物则未发生膈肌萎缩。表明机械通气膈肌去负荷产生膈肌损伤。因此，从机械通气开始就应该实施膈肌保护性通气并贯穿整个机械通气过程。
2．机械通气期间动态监测膈肌功能：
机械通气期间保持膈肌恰当的负荷，避免机械通气辅助过度或辅助不足。有一系列的监测策略[32]，如监测机械通气期间跨膈压、食管压力、膈肌电位（EAdi），以及超声监测膈肌厚度变异度和活动度，除此以外斑点跟踪超声技术也可以用于评估膈肌功能[33]。既往研究显示各项膈肌监测值波动较大，为避免膈肌损害，尽量确保跨膈压<60 cmH2O[34]；食管压力在5~10 cmH2O[35]；EAdi达到最大值的8%[36]；膈肌厚度变异度即吸气膈肌厚度的增加/呼气末膈肌厚度维持在40%[37]左右。应用无创手段评估显示的膈肌功能障碍与脑死亡机械通气患者膈肌组织病理学检查结果一致，行膈肌活检可见广泛的膈肌萎缩、炎症反应及肌节结构紊乱[20]，膈肌结构改变。因此，为了实施膈肌保护性通气，需要持续密切进行膈肌功能的动态监测，滴定式调整呼吸机参数，避免膈肌损害。
3．避免人机对抗：
由于人机不同步导致有害的膈肌负荷，监测和保持人机同步是实施膈肌保护性通气策略的有效手段。对呼吸机显示的流速、压力和潮气量波形的监测，可以初步判定一些人机不同步[38]，而更精确的监测可以通过食管压或EAdi[39]。食管压直接依赖于膈肌的活动，因而可以用于评估人机不同步。EAdi通过鼻胃管获得，鼻胃管内装有电极，捕捉膈肌脚部的活动，EAdi可与其他波形一起显示在呼吸机屏幕上，提供有关患者神经呼吸与呼吸机送气的波形，是监测重症患者人机不同步的主要方法。
4．膈肌保护性通气临床应用展望：
为实现膈肌保护性机械通气在重症患者中的精准化治疗，以下问题仍需进一步探讨。首先，重症患者呼吸力学、血流动力学等的改变复杂，均影响自主呼吸膈肌收缩负荷和做功水平，如何实现机械通气下膈肌负荷测定和最佳负荷滴定，需要深入研究。其次，化学感受器的调节通常无法控制重症患者的吸气努力和膈肌做功，调节镇静和肌松是临床控制吸气做功的常用手段[40]，如何合理滴定呼吸机的支持力度和镇静肌松以达到膈肌最佳负荷，目前尚不清楚，仍有待研究。
综上所述，多种病因均可导致膈肌损伤，机械通气是膈肌损伤和功能障碍的重要因素，膈肌保护性机械通气是对机械通气治疗认识深入发展的必然，实施膈肌保护性通气将有助于实现膈肌保护，改善机械通气效果，甚至改善重症患者的远期预后。关于膈肌保护性通气实施的具体技术路线和参数设置目前仍处于认知深入的阶段，尚缺乏具体实施流程。探究膈肌保护性通气的手段和方法，是未来的研究方向。
引用: 夏飞萍, 鹿中华, 郭凤梅. 机械通气导致的膈肌功能障碍机制与应对策略 [J] . 中华医学杂志,2020,100 (17): 1357-1360.
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